学术前沿 | 干细胞为宫腔粘连提供新的治疗策略

宫腔粘连（intrauterine adhesion，IUA）是妇科常见、对生育功能严重危害并且治疗效果较差的宫腔疾病，严重影响女性生殖生理及身心健康。目前，IUA在我国的发病率居高不下，并且随着宫腔手术的增加呈逐年增长趋势。文献报道，多次人工流产、刮宫所致的IUA发生率高达25%~30%，已经成为月经量减少、继发不孕的主要原因。粘连组织的存在可导致子宫腔或宫颈管部分或完全闭塞，从而导致子宫腔变形甚至消失。月经周期紊乱、反复流产或不孕是患者最常见的症状。

图1 宫内粘连变化的病理生理学研究

IUA可导致严重的子宫内膜功能障碍，包括不孕症和月经紊乱，如周期性下腹痛、月经减少、闭经、子宫内膜异位症、复发性流产和继发性不孕症。反复流产也与IUA有关，约20% ~ 30%的反复流产患者患有IUA。针对重度IUA尚无有效恢复生育功能和月经生理的治疗方法；宫腔镜宫腔粘连分离术（transcervicalresection of adhesion,TCRA）后再粘连率高达62.5%，妊娠成功率仅22.5% ~ 33.3%。

01 宫腔粘连的传统疗法

目前，对于不孕、反复流产、月经过少且有生育要求的患者，宫腔粘连分离手术是首选治疗手段，宫腔镜直视下施术能够明确粘连部位、范围、性质以及子宫角与输卵管开口状态，避免手术操作的盲目性，减小损伤风险，提高治疗效果及手术安全性。做到分离、切除瘢痕组织，恢复宫腔解剖学形态，有效保护残留子宫内膜。术后使用宫内节育器或宫腔支撑球囊来降低IUA分离手术后再粘连的形成，也可口服雌激素促进子宫内膜再生修复。但这些方法的治疗效果有限，无法彻底解决术后再粘连的形成，影响内膜修复再生。

图2 子宫手术后可用于预防宫腔粘连的药物进展

02 干细胞治疗宫腔粘连的国内现状

干细胞具有自我更新和多向分化的能力，在子宫腔组织损伤的治疗中具有广阔的应用前景。近年来，研究人员开始关注干细胞在IUA治疗中的作用，一些医疗机构已经在尝试使用干细胞治疗宫腔粘连患者。一项来自南京大学医学院附属鼓楼医院的I期临床试验也证实，将带有可生物降解胶原支架的脐带间充质干细胞移植到复发性IUA患者的子宫腔(通过粘连分离)是有效的，为这部分患者带来成功怀孕并分娩的希望。干细胞治疗通常从患者自身体内提取干细胞，经过扩增等处理后再重新注入到患者子宫中，以促进子宫内膜组织再生。虽然干细胞治疗在子宫修复和再生方面具有很大的前景。但其临床应用仍然面临挑战，研究设计不规范，细胞来源、治疗时间、细胞种类、注射方式等治疗变量需要更多的临床数据来验证。干细胞促进子宫内膜再生的机制尚不清楚，免疫原性和致瘤性也不应被忽视，因此这种疗法的安全性也需要仔细评估。

03干细胞治疗宫腔粘连的优势

由于子宫内膜的再生和修复与子宫内膜内的干细胞密切相关，子宫内膜修复障碍可能与局部干细胞损伤和丢失有关。干细胞移植后可通过旁分泌和免疫调节促进子宫内膜的再生和修复，破坏纤维化的形成，促进血管再生，上皮形成和腺体再生，抑制炎症和子宫内膜纤维化，最终恢复正常的子宫结构和功能。

04 学术研究

来自同济大学医学院附属上海市第一妇婴保健院周倩团队等在Acta Biomaterialia杂志上发表了“Functionalized human umbilical cord mesenchymal stem cells and injectable HA/Gel hydrogel synergy in endometrial repair and fertility recovery”的文章。该团队开发了一种基于氧化透明质酸(HA-CHO)和酰肼接枝明胶(Gel-ADH)的可注射水凝胶，将水凝胶与人脐带间充质干细胞(hUCMSCs)混合后治疗子宫内膜损伤大鼠模型，使子宫内膜损伤的大鼠实现了妊娠和活产。

图3 功能化人脐带间充质干细胞和可注射透明质酸/凝胶水凝胶在子宫内膜修复和生育恢复中的协同作用

研究表明，水凝胶与hUCMSCs混合后具有良好的生物相容性。与对照组相比，负载hUCMSCs的可注射水凝胶处理组的子宫内膜的厚度显著增加，同时，损伤子宫内膜中血管和腺体的数量也随着增加。负载hUCMSCs的注射水凝胶可显著减少子宫内膜纤维化，降低促炎因子(IL-1β和IL-6)的表达，增加抗炎因子(IL-10)的表达。该治疗通过激活MEK/ERK1/2信号通路诱导子宫内膜VEGF表达。此外，该治疗改善了子宫内膜对胚胎的容受性，恢复了与假手术组相似的胚胎着床率(假手术组为48%，治疗组为46%)。该研究表明，负载hUCMSCs的可注射水凝胶具有促进子宫内膜损伤快速恢复的潜力。

图4 HA/Gel/hUCMSCs水凝胶联合治疗子宫内膜损伤示意图

05 临床进展

中科睿极专研于为细胞产业相关客户提供细胞及其衍生物产业化制备的一站式解决方案，相关技术制备的干细胞和外泌体制剂已获得中检院质量检测报告及药监局、卫健委的备案，并与中国多所大型三甲医院合作获批开展多项干细胞和外泌体的临床研究。

▲图注：4项获批进行临床研究，3项正在申报IIT，10项正在进行临床前研究，这些临床研究均取得了显著疗效，充分体现了DASEA生物智造平台的安全性与有效性。

目前，中科睿极与深圳南山区人民医院开展了“脐带间充质干细胞治疗中、重度宫腔粘连的安全性及初步有效性研究”项目，取得了临床前的有效性和安全性验证。

图注：1.外泌体显著地促进了子宫内膜的修复，减少了子宫内膜纤维化并增加了内膜腺体数量

2高浓度外泌体与干细胞对宫腔粘连具有几乎同等的治疗效果

文章来源：

1. Cao， Yun et al. “Allogeneic cell therapy using umbilical cord MSCs on collagen scaffolds for patients with recurrent uterine adhesion: a phase I clinical trial.” Stem cell research & therapy vol. 9，1 192. 11 Jul. 2018， doi:10.1186/s13287-018-0904-3

2.宫腔粘连临床诊疗中国专家共识 https://www.yxj.org.cn/detailPage?articleId=289646

3. Zhang， Donghai et al. “Functionalized human umbilical cord mesenchymal stem cells and injectable HA/Gel hydrogel synergy in endometrial repair and fertility recovery.” Acta biomaterialia vol. 167 (2023): 205-218. doi:10.1016/j.actbio.2023.06.013