学术前沿丨中科睿极赋能华南理工团队：3D动态培养+工程化EVs，破解糖尿病压疮修复难题

全球 Ⅱ 型糖尿病患者基数庞大，糖尿病压力性溃疡（PU）是一类极具挑战性的慢性创面，每年新增约1600万病例。其病理核心是高血糖造成微血管退变、周围神经损伤，叠加长期压迫，形成 “缺血-神经损伤-持续受压” 恶性循环，创面迁延难愈，严重时可导致截肢。2026年7月8日，华南理工大学曹晓东教授团队在国际知名期刊《Small》（IF：11.8）发表题为“Engineering EVs Via ZnBGs-Integrated 3D Dynamic Culture for Type II Diabetic Pressure Ulcer Therapy（掺锌生物活性玻璃联合3D动态培养制备工程化胞外囊泡治疗Ⅱ型糖尿病压力性溃疡）”，依托中科睿极mBioR‑20‑cc生物反应器与Regencarrier®微载体体系，采用掺锌生物活性玻璃（ZnBGs, Zn‑doped bioactive glasses）提取液结合3D动态细胞培养，制备获得兼具促血管、促神经双重活性的工程化ZnBG‑EVs，联合可注射抗菌自修复水凝胶，为 Ⅱ 型糖尿病压力溃疡提供全新无细胞再生治疗方案。

临床痛点：糖尿病压力溃疡诱发三重损伤，EVs产业化面临两大核心瓶颈

糖尿病压力溃疡存在多重病理损伤：1）血管网络破坏：高血糖造成微血管稀疏、血管硬化，局部供血严重不足；2）周围神经受损：外周神经退变，患者丧失保护性痛觉，持续压迫进一步加重组织损伤；3）创面微环境恶化：炎症持续亢进，ECM 沉积紊乱，组织再生能力近乎停滞。

细胞外囊泡（Extracellular Vesicles，EVs）凭借低免疫原性、强大的旁分泌调控能力，规避活细胞移植的免疫排斥、致瘤风险，是创面修复极具潜力的无细胞治疗制剂，但 EVs 走向临床仍存在两大产业级瓶颈：1）传统二维培养EVs产量低下，批次稳定性差，难以满足GMP规模化生产；2）缺少定向功能诱导手段，多数EVs仅侧重单一促血管效应，难以同时实现血管、神经协同修复，生物活性受限。

核心创新：ZnBGs 提取物联合3D动态培养，实现 EVs“提产 + 定向功能化”

根尖牙乳头干细胞（SCAPs）具备向血管、神经谱系分化的潜能，是生产促血管‑神经修复EVs的理想种子细胞。如何在不进行基因编辑的前提下，实现EVs高产、定向功能强化，成为本研究亟待解决的科学问题。本研究利用掺锌生物活性玻璃ZnBGs提取物，结合3D 动态细胞培养技术，实现 EVs的提产与功能定向改造。其中3D工艺采用中科睿极Regencarrier® 微载体 + mBioR‑20‑cc旋转生物反应器完成细胞扩增与EVs生产：

• 3D 动态培养提升产能：利用微载体生物反应器模拟体内微环境，优化营养交换与细胞互作，EVs 蛋白产量较传统 2D 培养提升约 11 倍，突破产能瓶颈。

• ZnBGs 实现非破坏性细胞重编程：ZnBGs 缓释锌、硅活性离子，通过纳米矿化与细胞内吞重编程 SCAPs，上调血管、神经相关因子；与EVs联合，得到兼具促血管、促神经双重活性的ZnBG-EVs，效果优于单纯锌离子处理。

• 可注射自修复抗菌 QH 水凝胶递送：以巯基化透明质酸‑季铵化壳聚糖复合水凝胶（QH）作为载体，实现 EVs 原位长效留存、可控缓释，兼具抗菌性能，适配慢性溃疡创面应用场景。

节选成果1  3D动态培养体系构建及 EVs 产物全面质控表征

通过微载体活死细胞染色、CCK‑8、qPCR、TEM、DLS、Zeta电位、BCA蛋白定量全套细胞与囊泡表征实验证实：SCAPs干细胞可在微载体表面良好贴附存活，ZnBGs浸提处理后可显著上调Ang、IGF‑1、bFGF、VEGF等迁移及血管相关基因；3D动态培养EVs蛋白产量较传统2D培养提升约11倍，各组EVs均具备典型胞外囊泡形貌与粒径特征，完成3D动态工艺与EVs产物质控验证（Fig 2）。

取自原文：Figure 2

节选成果2  ZnBG ‑ EVs体外促血管生成功能多维度验证

Dil荧光标记示踪结果显示ZnBG-EVs可被人脐静脉内皮细胞 HUVEC有效摄取（Fig 3b）；qPCR、蛋白印迹结果显示ZnBG-EVs可显著上调eNOS、KDR、VEGF、Ang等关键血管生成因子（Fig 3c-d）；细胞划痕、Transwell实验证明ZnBG-EVs能够明显提升内皮细胞迁移能力（Fig 3e-f）；基质胶管形成实验可见ZnBG-EVs处理组形成的血管网络分支点更多、管网总长度更长，血管结构更加成熟复杂（Fig3 g-i）；CD31内皮标志物免疫荧光进一步佐证内皮细胞活化水平显著提升（Fig 3j），以上结果阐明ZnBG-EVs促血管生成的体外作用。

取自原文：Figure 3

节选成果3  ZnBG-EVs体外促神经分化功能多维度验证

Dil荧光标记示踪结果表明ZnBG-EVs可被SH-SY5Y人神经母细胞瘤细胞有效内化摄取（Fig 4b）；qPCR与WB 蛋白印迹结果显示，ZnBG-EVs处理组可显著上调MAP2、SAP97、Tuj1、DAT等神经分化相关标志物的基因及蛋白表达水平（Fig 4c-d）；Tuj1神经元特异性免疫荧光染色结合明场细胞形态观察可见，ZnBG-EVs干预后细胞出现明显的神经元形态改变（Fig 4e）；该组突触延伸长度显著高于对照组，有效诱导神经元样分化表型（Fig 4f），以上结果证实 ZnBG-EVs具备优异的促神经再生活性。

取自原文：Figure 4

节选成果4  EVs蛋白组学解析差异蛋白及关键富集通路

通过EVs蛋白组测序、PCA主成分分析、差异蛋白统计、GO/KEGG富集、蛋白互作网络分析实验证实：ZnBGs处理显著改变 EVs 蛋白表达谱，差异蛋白显著富集PI3K‑AKT‑HIF‑1α信号轴（Fig 5），从组学层面挖掘ZnBG-EVs介导血管-神经修复的潜在分子靶点。

取自原文：Figure 5

节选成果5  QH水凝胶载体理化性能、EVs负载与释放行为表征

通过流变学测试、抗菌评价、SEM 扫描电镜、荧光共聚焦、体外降解缓释全套材料实验证实：筛选得到的QH水凝胶拥有优异可注射、自修复、剪切变稀、抗菌性能；可均匀负载 EVs，实现4天周期的可控缓释，延长 EVs 创面局部留存时间至72 h（Fig 7），解决EVs体内快速流失痛点。

取自原文：Figure 7

节选成果6  ZnBG-EVs水凝胶同步实现血管、神经重建，加速创面功能性愈合

构建高脂饮食+ STZ诱导SD大鼠 Ⅱ 型糖尿病压力溃疡模型，高度模拟临床病理特征。结果显示，治疗第14天，ZnBG-EVs/QH组创面残余面积仅2.48%，几乎完全愈合，显著优于对照组、单纯EVs组、BG-EVs组（Fig 8）。HE、Masson染色显示ZnBG-EVs/QH组肉芽组织成熟更早，胶原重构更完善，表皮形态更接近正常皮肤。免疫荧光染色结果表明，该处理组创面可形成管径更大成熟血管，同时观察到新生神经纤维，高表达 BDNF 神经修复因子，证实同时实现血管网络重建与神经修复，打破“缺血-神经损伤”恶性循环（Fig 9）。

取自原文：Figure 8

取自原文：Figure 9

 研究小结

本研究依托3D动态生物反应器平台，利用 ZnBGs 提取物实现 SCAPs 来源 EVs 的高产与定向功能化。获得的ZnBG-EVs借助 PI3K-AKT-HIF-1α 通路，同步驱动血管新生与神经修复，联合QH 水凝胶载体，在动物模型上实现糖尿病压力溃疡的高效功能性愈合，为无细胞 EVs 治疗慢性创面提供全新思路。

取自原文：Scheme1 整体研究策略示意图

未来，中科睿极也将持续依托 DASEA® 生物智造平台，赋能脱细胞 ECM、工程化胞外囊泡等无细胞再生医学产品开发，助力更多再生医学技术落地，惠及广大患者。

原文链接：https://doi.org/10.1002/smll.74430